Neurodegenerative dementia, which includes Alzheimer’s disease, frontotemporal dementia, and dementia with Lewy bodies, accounts for more than 80% of dementia population. In the brain of patients, characteristic abnormal structures composed of fibrillar aggregates of specific proteins are commonly observed. In Alzheimer’s disease, two proteins, amyloid β (Aβ) and tau, form extracellular and intracellular inclusions called ‘senile plaques’ and ‘neurofibrillary tangles’, respectively. In frontotemporal dementia, either tau or TDP-43 accumulates within cells to display their own inclusions. In dementia with Lewy bodies, α-synuclein is the responsible protein to constitute intracellular inclusions called ‘Lewy bodies’.
While these inclusions were previously assumed to cause neurodegeneration, a current consensus is that the real culprit is soluble oligomers of the etiologic proteins rather than insoluble fibrils. Aging, genetic mutations, and altered metabolism affect the degradation and clearance of the toxic oligomers, leading to their accumulation in the brain. Accumulated oligomers are then sequestered and structurally changed into less harmful insoluble fibrils, resulting in the formation of inclusions, i.e. senile plaques, neurofibrillary tangles, and Lewy bodies. This sequestration system is, however, to be saturated, and oligomers overflowed the inclusions initiate the pathological cascade to neurodegeneration. In Alzheimer’s disease, Aβ oligomers trigger tau hyperphosphorylation to generate tau oligomers that attack neurons (Fig. 1). In frontotemporal dementia, tau pathology proceeds without Aβ. Once neuronal damage reaches a certain level, cognitive function becomes evidently declined to be diagnosed dementia. Recent amyloid and tau imaging analyses have revealed that it is more than 20 years from senile plaque formation to the onset of dementia in Alzheimer’s disease.
These observations imply that removing Aβ after disease onset is too late because considerable amounts of neurons are already dead when the patients are diagnosed as having dementia. Thus, early detection of Aβ/tau pathology and prophylactic anti-oligomer treatment before neurons die are particularly important for dementia control and healthy aging. Rifampicin is a good candidate for such an anti-oligomer medicine. Rifampicin inhibits the formation of Aβ and tau oligomers; attenuates oxidative stress as a radical scavenger; and suppresses glial inflammation (Fig. 2). Our ML1808, a rifampicin-based collunarium, provides a promising measure for the prevention of neurodegenerative dementia.
Fig. 1. Pathological cascades of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia with tau.
Fig. 2. Anti-oligomer actions of rifampicin in neurodegenerative dementia.
特定のタンパク質が凝集して脳に蓄積し、神経細胞が変性脱落する病気を神経変性疾患と呼びます。
神経変性疾患が原因で発症する認知症（変性性認知症）には、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症などがあり、認知症全体の8割以上を占めます。
アルツハイマー病ではアミロイドβ（Aβ）とタウが、前頭側頭型認知症ではタウまたはTDP-43が、レビー小体型認知症ではαシヌクレインが脳に蓄積します。これらのタンパク質は凝集してβシート構造を持つ巨大な線維を形成し、それぞれの疾患に特徴的な病理を呈します。Aβ線維は老人斑、タウ線維は神経原線維変化、αシヌクレイン線維はレビー小体と呼ばれる病理像を構成します。以前は、この不溶性の線維に毒性があり、これが神経細胞死を惹起することで認知症が発症すると考えられていました。
しかし今では、毒性を示すのは線維形成前にできる可溶性の小さなオリゴマー（タンパク質が数個～数十個集まったもの）であり、これが神経細胞の機能を障害することで認知症が発症すると考えられています。 若いうちはオリゴマーができても細胞がこれを分解・除去しますが、歳を取って代謝機能が衰えてくるとオリゴマーが脳に溜まり始めます。
細胞は有毒なオリゴマーを封じ込めるためにオリゴマーを一か所に集めて構造変化させ、毒性の弱い線維からなる封入体を形成します。こうしてできたのが老人斑であり、神経原線維変化であり、レビー小体です。しかしこの防御機構は長くは続かず、やがて脳にはオリゴマーが溢れ始めます。この状態が長く続くと神経細胞が死に始め、あるレベルを超えたところで認知症を発症します。
アルツハイマー病では老人斑の形成から認知症発症までに20年以上もの歳月がかかります。認知症を発症する頃にはすでに多くの神経細胞が死んでおり、病気を発症してからAβを除去しても神経細胞は元に戻りません。
つまり認知症は、神経細胞が死に始める前に早期診断し、老人斑や神経原線維変化が検出された時点でAβオリゴマーやタウオリゴマーを脳から除去する予防的な処置（先制医療）が大切なのです。
アルツハイマー病ではAβオリゴマーが引き金となってタウのリン酸化を誘導し、過剰リン酸化されたタウはオリゴマーを形成して神経細胞を死に至らしめる。前頭側頭型認知症ではAβがなくてもタウの病理が開始される。多くの神経細胞が変性脱落すると認知症を発症する。
RFPはAβオリゴマーやタウオリゴマーの形成を阻害する。また、抗酸化作用や抗炎症作用も有している。これらの作用は変性性認知症の発症予防に有効であろうと期待される。
